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Glutationa: envolvimento em defesa antioxidante, regulação de morte celular programada e destoxificação de drogas
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Abstract(s)
A glutationa (GSH) está profusamente distribuída em tecidos animais, vegetais e em microorganismos. Encontra-se presente em elevadas concentrações intracelulares (0.1-10 mM) e é consequentemente o tiol mais prevalente e o mais abundante péptido de baixo peso molecular. A GSH foi adaptada por processos evolutivos para realizar uma gama diversa de funções. Por exemplo, a glutationa mantém um adequado potencial de oxidação-redução nas células. A glutationa interfere na catálise, metabolismo e transporte; participa em reacções que envolvem a síntese de proteínas e ácidos nucleicos e também em reacções de metabolização de peróxidos e de inactivação de radicais livres. É frequente a formação de conjugados de glutationa com uma grande variedade de compostos de origem endógena e exógena e a glutationa é também um co-factor para diversas enzimas. A GSH é sintetizada intracelularmente e é exportada das células; a sua degradação é iniciada por y-glutamil transpeptidase, uma enzima conjugada à superfície externa de certas membranas celulares.
Alterações no metabolismo de glutationa em associação com um aumento do stress oxidativo tem sido relacionado com a patogenicidade de diversas doenças. Contudo, é ainda desconhecido se estratégias que tenham como objectivo restaurar a concentração de glutationa e a homeostasia são eficientes na melhoria ou modificação destes estados. Nesta revisão é focado o papel patogénico de alterações no metabolismo de glutationa em diversas doenças.
A apoptose representa um mecanismo fisiológico conservado de morte celular programada, que é essencial ao normal desenvolvimento e à homeostasia dos tecidos em todos os organismos, afirmando-se assim o papel crítico da GSH como modelador-chave das funções celulares. Desta forma, uma alteração da GSH celular para glutationa oxidada (GSSG) leva a que a alteração do balanço redox favoreça a permanência de espécies reactivas de oxigénio. Com isto a glutationa oxidada constitui um marco importante no destino da célula. Esta revisão aborda a descrição das diferentes vias apoptóticos, a compartimentalização celular de GSH e as proteínas redox de sinalização apoptótica assim como o papel dos mecanismos redox nas fases de iniciação e execução da apoptose. Glutathione (GSH) is widely distributed in animal tissues, plants, and microorganisms. It is present in high (0.1-10 mM) levels and is thus both the most prevalent cellular thiol and the most abundant low molecular weight peptide. GSH has been adapted through evolution to perform many diverse functions. Glutathione maintains proper oxidation-reduction potential inside cells. Redox affects the oxidation state of sulfur in enzymes, and thus affects the rates of biochemical reactions in cells. GSH functions in catalysis, metabolism, and transport; it participates in reactions involving the synthesis of proteins and nucleic acids and in those that scavenges peroxides and oxidizing free radicals. GSH forms conjugates with a variety of compounds of endogenous and exogenous origin and is a cofactor for various enzymes. GSH is synthesized intracellularly and is exported from cells; its breakdown is initiated by y-glutamyl transpeptidase, an enzyme attached to the external surface of certain cell membranes.
Altered glutathione metabolism in association with increased oxidative stress has been implicated in the pathogenesis of many diseases. However, whether strategies aimed at restoring glutathione concentration and homeostasis are effective in ameliorating or modifying the natural history of these states is unknown. In this review we focus the pathogenic role for altered glutathione metabolism in several diseases.
Apoptosis represents a physiologically conserved mechanism of cell death that is pivotal in normal development and tissue homeostasis in all organisms. As a key modulator of cell functions, GSH, plays a critical role. Thus, a shift in the cellular GSH to oxidized glutathione (GSSG) redox balance in favour of the oxidized species, GSSG, constitutes an important signal that could decide the fate of a cell. This review focus general description of cellular apoptotic pathways, cellular compartmentation of GSH and redox proteins to apoptotic signalling and the role of redox mechanisms in the initiation and execution phases of apoptosis.
Description
Trabalho apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas.