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Farmacocinética do diazepam
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O diazepam é um princípio ativo do grupo farmacológico das benzodiapezinas, do qual é o mais representativo, sendo por muitos considerado a molécula modelo deste grupo. É largamente utilizado no tratamento de ansiedades e outros distúrbios físicos e psicológicos associados às mesmas. De forma a optimizar os resultados da prática clínica, considerando o factor variabilidade interindividual, é essencial recorrer à monitorização terapêutica e ao estudo da evolução temporal das concentrações por meio de simulações farmacocinéticas.
A farmacocinética do diazepam vem sendo estudada desde os anos setenta do século XX e tem sido modelada por recurso a vários tipos de modelos farmacocinéticos, nomeadamente, compartimentais (de um, dois ou mais compartimentos) e de base fisiológica, limitados por perfusão ou por difusão, envolvendo diferentes níveis de complexidade, nomeadamente no que toca ao número de órgãos considerados. No que concerne aos modelos compartimentais, grandes avanços foram conseguidos quando a conversão do diazepam nos seus metabolitos (N-desmetildiazepam, temazepam e oxazepam) foi considerada. Todavia, atualmente os modelos de base fisiológica são aqueles que têm merecido mais atenção por parte da comunidade científica.
Nesta tese é apresentada uma revisão bibliográfica organizada em perspectiva histórica de como a farmacocinética do diazepam tem vindo a ser estudada. As referências foram selecionadas e analisadas segundo a informação cinética ou dinâmica que fornecem, de modo a expor os diferentes modelos farmacocinéticos que têm sido propostos, bem como elucidar a sua aplicação. Adicionalmente e a título exemplificativo, apresenta-se uma simulação de um dos modelos farmacocinéticos de base fisiológica mais citados, de Igari et al. (1983), usando o Microsoft Excel®. Os resultados desta simulação quando se utiliza o método de Euler para integrar o sistema de equações diferenciais apresentam uma razoável concordância com as curvas de concentração experimentais para os diferentes órgãos. Diazepam is the most representative drug of the pharmacological group of benzodiazepines, being considered by many as a model molecule of this group. It is widely used in the treatment of anxiety and other physical and psychological disorders associated therewith. In order to optimize the results of clinical practice, in particular to take into account the intersubject variability, it is essential to implement therapeutic monitoring, to study the time evolution of concentrations and to recourse to pharmacokinetic simulation.
The pharmacokinetics of diazepam has been studied since the early seventies of the past century and has been modeled by use of various pharmacokinetic models, including compartmental (of one, two or more compartments) and physiologically based, limited by diffusion or by perfusion, and with different levels of complexity , particularly with regard to the number of organs considered. In what concerns the compartmental models, major advances were achieved when the conversion of the diazepam into its metabolites (N-desmetildiazepam, temazepam and oxazepam) was considered. Yet, currently the physiologic models are those who have received more attention from the scientific community.
This thesis presents a literature review, organized in historical perspective, of how the pharmacokinetics of diazepam has been studied. References were selected and analyzed according to the dynamic or kinetic information they provide, in order to expose the different pharmacokinetic models that have been proposed, and to clarify their application. Additionally and as an example, it is presented a simulation of one of the most cited a physiologically based pharmacokinetic model using Microsoft Excel® and experimental data of Igari et al. (1983). The results of simulation when using the Euler method to integrate the system of differential equations have a reasonable agreement with the experimental diazepam concentration profiles for the different organs.
Description
Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
Keywords
Diazepam Farmacocinética Modelo de base fisiológica Método de Euler Microsoft Excel® Diazepam Pharmacokinetics Physiological based modelling Euler methods Microsoft Excel®