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A transcriptase reversa como alvo terapĂȘutico em doenças retrovirais
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O impacto imediato da descoberta da enzima transcriptase reversa veio alterar atĂ© entĂŁo o dogma central da biologia molecular, ou seja, que a transferĂȘncia da informação genĂ©tica Ă© unidirecional: ADN-> ARN-> ProteĂna (Gilboa et al., 1979). As transcriptases reversas retrovirais sĂŁo mĂĄquinas moleculares complexas com partes mĂłveis e atividades mĂșltiplas (Flint et al., 2009). Esta enzima tambĂ©m permitiu compreender a persistĂȘncia de infeçÔes retrovirais, bem como aspetos patogĂ©nicos do vĂrus da imunodeficiĂȘncia adquirida (VIH) (Flint et al., 2009).
Os retrovĂrus possuem um genoma composto por duas cadeias simples de ARN e replicam o ARN viral por transcrição reversa pela ação da enzima transcriptase reversa (TenĂłrio et al., 2008). A famĂlia dos retrovĂrus tem vindo a ser um dos principais alvos de estudo de cientistas nas Ășltimas dĂ©cadas por ser causadora de doenças graves em humanos, como a sĂndrome da imunodeficiĂȘncia adquirida (SIDA) (TenĂłrio et al., 2008). O vĂrus responsĂĄvel Ă© o VĂrus da ImunodeficiĂȘncia Humana (VIH) e trata-se de um retrovĂrus que modifica a composição genĂ©tica das cĂ©lulas que infeta, destruindo-as. SĂŁo conhecidos dois tipos de vĂrus: VIH-1 e VIH-2 (AraĂșjo, 2005). O avanço mais significativo, em termos de gestĂŁo da infeção VIH-1, pode ser atribuĂdo ao tratamento dos pacientes atravĂ©s da utilização de fĂĄrmacos antivirais, os quais podem suprimir a replicação do VIH-1 a nĂveis indetetĂĄveis (Arts e Hazuda, 2012).
AtĂ© Ă data, estĂŁo disponĂveis cerca de 36 medicamentos para o tratamento de infeçÔes por VIH, todos eles aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) (U.S. Department of Health & Human Services, 2013). Entre eles, destacam-se duas classes de fĂĄrmacos que inibem especificamente a enzima transcriptase reversa - inibidores da transcriptase reversa anĂĄlogos de nucleosĂdeos (ITRAN) e inibidores da transcriptase reversa nĂŁo anĂĄlogos de nucleosĂdeos (ITRNAN) (Collier et al., 1996; DâAquila et al., 1996; Stas- zewski et al., 1996). Uma das grandes ameaças a todas as terapias antivirais que existem atualmente, serĂĄ sempre o aparecimento de estirpes virais resistentes Ă ação dos fĂĄrmacos existentes (Sleiman et al., 2012). Por isso, Ă© importante a presença constante de novos conhecimentos sobre toda a biologia da replicação viral, de forma a se obterem novas terapias em alternativa aos fĂĄrmacos clĂĄssicos jĂĄ existentes (Buckheit et al., 2010). The immediate impact of the discovery of the enzyme reverse transcriptase amends by then the central dogma of molecular biology , in other words, the transfer of genetic information is unidirectional : DNA - > RNA - > Protein (Gilboa et al., 1979) . The retroviral reverse transcriptases are complex molecular machines with moving parts and multiple activities (Flint et al., 2009). This enzyme also allowed us to understand the persistence of retroviral infections and pathogenic aspects of human immunodeficiency virus (HIV) (Flint et al., 2009).
Retroviruses have a genome consisting of two single strands of RNA and replicate the viral RNA by reverse transcription by the action of the enzyme reverse transcriptase (TenĂłrio et al., 2008). The family of retroviruses has been a main target of study in recent decades to be a cause of serious diseases in humans, such as acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) (TenĂłrio et al., 2008). The virus responsible is the human immunodeficiency virus (HIV), and it is a retrovirus that modifies the genetic composition of the infecting cells, destroying them. There are known two kinds of viruses: HIV-1 and HIV-2 (AraĂșjo, 2005). The most significant, in terms of management of HIV-1 infection can be attributed to treatment of patients through the use of antiviral drugs which can suppress the replication of HIV-1 to undetectable levels (Hazuda and Arts , 2012).
To date are available approximately 36 drugs for the treatment of HIV infections, all approved by the Food and Drug Administration (FDA) (U.S. Department of Health & Human Services, 2013). Among them, we highlight two classes of drugs that specifically inhibit the reverse transcriptase - nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) (Collier et al., 1996; D ' Aquila et al., 1996; Stas- zewski et al., 1996). One of the major threats to all antiviral therapies that will always be the emergence of viral strains resistant to the action of available drugs (Sleiman et al., 2012). Therefore, it is important to the continuing presence of new knowledge about the biology of the whole viral replication in order to obtain new therapies alternative to existing classical drugs (Buckheit et al., 2010).
Description
Projeto de PĂłs-Graduação/Dissertação apresentado Ă Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em CiĂȘncias FarmacĂȘuticas
Keywords
Transcriptase reversa VIH RetrovĂrus Terapia antirretroviral Transcrição reversa Reverse transcriptase HIV Retroviruses Antiretroviral therapy Reverse transcription