Cardoso, Inês LopesTeixeira, Diana da Costa e Castro2017-02-162017-02-162016-12-15http://hdl.handle.net/10284/5826A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa com maior expressão na atualidade, afetando cerca de 3% dos indivíduos com mais de 80 anos. Os sintomas clínicos desta doença são tremor em repouso, instabilidade postural, bradicinesia e rigidez, com boa resposta ao tratamento com levodopa. Nos últimos anos desenvolveram-se vários estudos que tornaram inquestionável a contribuição de fatores genéticos para a complexa patogénese desta doença. Foram descobertas mutações altamente penetrantes capazes de produzir formas monogénicas raras da doença de Parkinson em genes como o SNCA, Parkina, DJ-1, PINK 1, LRRK2 e VPS35. Variantes únicas, com penetrâncias incompletas dos genes LRRK2 e GBA, apresentam-se como fatores de risco para a doença em determinadas populações. Além disso, mais de vinte variantes comuns, que produzem efeitos de pequenas dimensões, são tidas como responsáveis pela modelação do risco para a doença de Parkinson. A investigação de formas Mendelianas da doença de Parkinson permitiu um conhecimento privilegiado sobre a fisiopatologia por detrás das formas idiopáticas mais comuns da doença. Apesar de todos os avanços no campo da genética, este tipo de investigação ainda não contribuiu para o surgimento de novas terapêuticas sendo que este é o principal interesse da sua investigação futura. O desafio, na próxima década, será procurar dados que fortaleçam as informações já existentes em relação à genética da doença de Parkinson, através do conhecimento das consequências biológicas das variantes de risco. Além disso, também se espera que os estudos de associação genómica e a implementação de novas tecnologias de investigação como a “next generation sequencing” e a sequenciação do exoma sejam uma ajuda valiosa na identificação de novas variantes de risco da forma esporádica da doença de Parkinson.Parkinson’s disease is the secound most important neurodegenerative disorder, affecting 3% of those older than 80 years of age. The clinical symptoms are resting tremor, postural instability, bradykinesia and rigidity, with a good response to levodopa therapy. Over the last years, numerous studies have confirmed the unquestionable contribution of genetic factos to the complex pathogenesis of this disease. Highly penetrant mutations producing rare, monogenic forms of the disease have been discovered in singular genes such as SNCA, Parkin, DJ-1, PINK 1, LRRK2, and VPS35. Unique variants with incomplete penetrance in LRRK2 and GBA have been shown to be strong risk factors for Parkinson’s disease in certain populations. Additionally, over 20 common variants with small effect sizes are now recognized to modulate the risk for Parkinson’s disease. Investigating Mendelian forms of PD has provided precious insight into the pathophysiology that underlies the more common idiopathic form of disease. Despite all the advances on the genetic field, no treatment methodologies have been developed. The challenge over the next decade will be to strengthen the findings delivered through genetic discovery by assessing the direct, biological consequences of risk variants. Moreover, i salso expected that the advent of genome-wide association studies and the implementation of new technologies, like next generation sequencing and exome sequencing has undoubtedly greatly aided the identification on novel risk variants for sporadic Parkinson’s Disease.porDoença de ParkinsonGenéticaAlelos de riscoTratamento farmacológicoParkinson’s diseaseGeneticsRisk allelesPharmacological treatmentmaster thesis201649845