Matos, CarlaSantana, Andreína Menezes2017-05-102017-05-102016-11-22http://hdl.handle.net/10284/5962O sistema circulatório tem um papel fulcral na gestão da homeostasia do corpo humano. A cascata da coagulação apresenta-se como um mecanismo de conversão de informação mecânica em informação bioquímica. A trombina é uma protease sérica que atua em diversos substratos e é considerada a principal protease da cascata da coagulação pois possibilita a tentativa de reposição do balanço hemostático perdido aquando de lesão vascular. As vias de sinalização da trombina são em parte mediadas por um grupo de proteínas-G conhecidos como PARs – recetores ativados por proteases. Estes são uma família composta por quatro elementos e a trombina possui a capacidade de ativar as plaquetas através de três destes PARs: PAR1, PAR3 e PAR4. O mecanismo de ativação dos PARs é irreversível. Os recetores são ativados por proteases que têm a capacidade de quebrar um sítio específico no domínio extracelular e promover a criação de uma nova sequência. Esta sequência tem a capacidade de identificar uma alça extracelular do seu recetor e promover a sua ativação. O PAR1 é o protótipo deste grupo. Os antagonistas PAR1 são uma nova classe de fármacos que inibem a via de ativação plaquetária mediada pela trombina. O Vorapaxar e o Atopaxar são exemplos destes inibidores antiplaquetários do PAR1. Visto a trombina também ter um papel fulcral na manutenção da hemostasia, alguns obstáculos foram encontrados no desenvolvimento de um antagonista seletivo, eficaz e seguro do PAR1. Os estudos clínicos do Vorapaxar revelaram um aumento do risco hemorrágico. Esta ocorrência justifica-se tendo em conta que o PAR1 coopera na manutenção da integridade da barreira endotelial e que a sua inibição promove a interferência dos sinais de proteção da mesma. O Atopaxar apresenta um risco hemorrágico menor, contudo este provou ser responsável pelo aumento do valor das enzimas hepáticas e do intervalo QT. Nesta revisão, irão ser abordados os conhecimentos atuais sobre a etiologia e mecanismos de ativação dos PARs bem como, os novos antiplaquetários inibidores do PAR1 – Vorapaxar e Atopaxar, destacando-se também novos caminhos para pesquisas futuras.The cardiovascular system plays a major role in maintaining the homeostasis of the human body. The coagulation cascade presents itself as a mechanism that converts mechanical information into chemical information. Thrombin is a serine protease and has a multifactor role. It is considered the most important protease present in the coagulation cascade. The thrombin attempts to re-establish the homeostasis that is lost in the event of an injury. The thrombin signalling pathways are mediated by a group of G proteins known as PARs – protease activated receptors. This family has four elements and thrombin has the ability to activate three of these elements: PAR1, PAR3 and PAR4. The PARs activation mechanism is irreversible. Thrombin recognizes the N-terminal exodomain of the G-protein-coupled thrombin receptor PAR and therefore activates itself. PAR1 is the prototype of this group. The PAR1 antagonists are a new class of drugs that inhibit the activation of the platelets mediated by thrombin. Vorapaxar and atopaxar are examples of these drugs. Considering that thrombin plays a major role in maintaining homeostasis, many obstacles were found in the development of a selective, efficient and safe PAR1 antagonist. Clinical studies for Vorapaxar revealed an increase in bleeding. This was due to the part that PAR1 played in maintaining the integrity of the endothelial barrier. Therefore, an attempt in inhibiting PAR1 promoted the disruption of the protective signalling from the endothelial barrier. Atopaxar presented a smaller risk of bleeding however it was proven to increase the hepatic enzymes as well as the QT interval. In this review, I will cover the aetiology and activation mechanisms for PARs. Extra emphasis will be given to the new antithrombotics that inhibit PAR1 such as Vorapaxar and Atopaxar highlighting new pathways for future research.porAntiplaquetáriosRecetor protease ativado 1PlaquetasTrombinaVorapaxarAtopaxarAntithromboticsProtease activated receptor 1PlateletsThrombinmaster thesis201650428