Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10284/2439
Título: Abordagens terapêuticas em doenças hereditárias do metabolismo dos esfingolípidos
Autor: Barbosa, Ana Catarina Sousa
Orientador: Ribeiro, Maria Gil Roseira
Data de Defesa: 2011
Editora: [s.n.]
Resumo: Os esfingolípidos são lípidos existentes na membrana plasmática de todas as células eucarióticas, sendo especialmente abundantes nas células do sistema nervoso. A sua síntese inicia-se no retículo endoplasmático e termina no complexo de Golgi. As moléculas são depois integradas na membrana plasmática e posteriormente endocitadas e degradadas ao nível do lisossoma. Para além da sua função estrutural, estas moléculas têm sido envolvidas em processos de biossinalização e associadas a eventos celulares diversos, nomeadamente crescimento e diferenciação, apoptose, inflamação e angiogénese. A importância dum nível adequado de esfingolípidos para o bom funcionamento das células neuronais é ilustrada pela existência dum conjunto de doenças hereditárias metabólicas neurodegenerativas conhecidas por Esfingolipidoses. Estas patologias são causadas por mutações em genes que codificam enzimas lisossomais que estão envolvidas no catabolismo dos esfingolípidos, o que origina a acumulação intralisossomal do respectivo substrato. Apesar dos avanços significativos que se registaram nas últimas décadas ao nível da caracterização do defeito primário das Esfingolipidoses (desde a caracterização do tipo de substrato, à identificação do gene e da proteína) pouco se sabe, ainda, acerca das consequências celulares a jusante do defeito primário. No entanto, várias abordagens terapêuticas têm sido investigadas, algumas das quais revelando resultados promissores para a cura destas doenças. Assim, este trabalho descreve a estrutura, a função e o metabolismo dos esfingolípidos, relacionando o bloqueio de etapas específicas do seu catabolismo lisossomal com o aparecimento de Esfingolipidoses. As diversas estratégias terapêuticas, presentemente em fase experimental ou em fase clínica, são revistas e discutidas de forma prospectiva. The sphingolipids are lipids that exist in the plasma membrane of all eukaryotic cells, being especially abundant in cells of the nervous system. The synthesis starts in the endoplasmic reticulum and ends in the Golgi complex. The molecules are then integrated into the surface of the plasma membrane as integral components, and then endocyted and degraded at the lysosome. In addition to its structural function, these molecules have been implicated in processes of biosignaling and associated with various cellular events, including growth and differentiation, apoptosis, inflammation and angiogenesis. The importance of an adequate level of sphingolipids for the proper functioning of neuronal cells is illustrated by the existence of a group of neurodegenerative hereditary metabolic diseases known as Sphingolipidoses. These diseases are caused by mutations in genes coding for enzymes involved in the catabolism of sphingolipids, which leads to the intralysosomal accumulation of its substrate. Despite significant advances that have occurred in recent decades in terms of characterization of the primary defect of Sphingolipidoses (from the characterization of the substrate to the identification of the gene and the protein) little is known about the consequences for the cell downstream of the primary defect. However, several therapeutic approaches have been investigated, some of which reveal promising results for the cure of these diseases. Thus, this work describes the structure, function and metabolism of sphingolipids, and relates the blockage of specific steps of lysosomal catabolism with the respective Sphingolipidosis. The various therapeutic strategies, presently in the experimental or clinical stage, are reviewed and discussed on a prospective basis.
Descrição: Trabalho apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas.
URI: http://hdl.handle.net/10284/2439
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